Disfunção do metabolismo lipídico induzida pela idade

Transdução de sinal e terapia direcionada volume 7, Número do artigo: 162 (2022) Cite este artigo

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Alterações epigenéticas e disfunção metabólica são duas características do envelhecimento. No entanto, o mecanismo de como sua interação regula o envelhecimento, particularmente em mamíferos, permanece amplamente desconhecido. Aqui mostramos ELOVL ácido graxo elongase 2 (Elovl2), um gene cujas alterações epigenéticas são altamente correlacionadas com a previsão da idade, contribui para o envelhecimento regulando o metabolismo lipídico. Aplicamos inteligência artificial para prever a estrutura da proteína de ELOVL2 e a interação com seu substrato. A função prejudicada de Elovl2 perturba a síntese de lipídios com aumento do estresse do retículo endoplasmático e disfunção mitocondrial, levando a fenótipos-chave de envelhecimento tanto no nível celular quanto fisiológico. Além disso, a restauração da atividade mitocondrial pode resgatar os fenótipos de degeneração macular relacionada à idade (DMRI) induzidos pela deficiência de Elovl2 em células epiteliais pigmentares da retina (RPE) humanas; isso indica um mecanismo conservador tanto em humanos quanto em camundongos. Em conjunto, revelamos um eixo epigenético-metabólico que contribui para o envelhecimento e ilustramos o poder de uma abordagem baseada em IA em estudos de função de estrutura.

O envelhecimento é um processo de vida inevitável caracterizado pelo aumento da vulnerabilidade a doenças, perda de fidelidade molecular e declínio progressivo na função de tecidos e órgãos.1 As alterações epigenéticas desempenham um papel fundamental no envelhecimento, integrando sinais ambientais para regular a expressão gênica e os processos celulares a jusante.2 ,3,4,5,6 A relação integral entre o envelhecimento e os níveis de metilação do DNA não foi claramente descrita até recentemente,7,8,9,10 Várias centenas de locais CpG com níveis de metilação do DNA correlacionados com a idade biológica foram mapeados com precisão.6,11 Estudos de vários grupos estabeleceram assinaturas epigenéticas de metilação do DNA12 que podem servir como um "relógio" biológico preciso em muitos tipos de tecidos diferentes,13 ver revisão recente de Bell et al.14 alguns dos quais foram encontrados em genes associados ao metabolismo, o que indica uma íntima associação entre alterações epigenéticas e metabolismo no envelhecimento.

Elovl2, um gene que funciona como um controle mestre da síntese de ácidos graxos poliinsaturados (PUFA) e está fortemente associado ao diabetes, mostra a maior relevância para o envelhecimento.4,11,15,16 O estado de metilação do DNA de Elovl2 explica 70% da o "relógio epigenético do envelhecimento".15 Vários marcadores CG, incluindo Elovl2, prevêem o envelhecimento em vários tecidos15,17 e são referidos como marcadores universais de bioidade,15,17 enquanto os demais marcadores são geralmente específicos do tecido e têm menos peso na previsão do envelhecimento. Funcionalmente, o Elovl2 desempenha um papel insubstituível na síntese de PUFAs, que são críticos para uma variedade de processos biológicos. Foi relatado que a concentração de PUFAs no corpo se correlaciona negativamente com a idade em humanos, incluindo suas cadeias laterais e subprodutos.18,19 Embora o papel de Elovl2 na síntese de PUFAs tenha sido bem documentado em estudos anteriores, o efeito da deficiência de Elovl2 no envelhecimento ou o mecanismo a jusante subjacente à forma como a metilação do DNA de Elovl2 relacionada à idade contribui para o envelhecimento permanece desconhecido.

Atualmente, faltam informações estruturais da proteína ELOVL2 e outros membros da família ELOVL. Isso limita nossa compreensão do mecanismo a jusante da função fisiolocal ELOVL2. Recentes conquistas empolgantes em previsões de estruturas de proteínas 3D baseadas em IA abriram uma nova era para o aprendizado de biologia e medicina, permitindo previsões rápidas de estruturas de proteínas e oferecendo um tremendo potencial para estudos funcionais.20,21 Aplicamos essa abordagem para prever e entender ELOVL2 e sua interação com substratos e obter informações sobre suas funções.

Além disso, argumentamos que a diminuição da expressão de Elovl2 contribuiu para o envelhecimento, interrompendo o equilíbrio do metabolismo lipídico no RE e nas mitocôndrias. Por um lado, Elvol2 está localizado no retículo endoplasmático (RE), onde os PUFAs são alongados. Por outro lado, as mitocôndrias são o principal local de degradação lipídica onde ocorre a oxidação de ácidos graxos. Ambos desempenham papéis importantes no metabolismo lipídico e no envelhecimento. Aqui, mostramos que a falta de Elovl2 leva a um declínio na síntese de PUFA e ao acúmulo de ácidos graxos curtos, incluindo precursores de PUFA no RE, alterando o metabolismo energético mitocondrial e resultando em estresse crônico do RE e disfunção mitocondrial. Essas mudanças contribuíram para fenótipos de envelhecimento, incluindo exaustão de células-tronco, declínio cognitivo, degeneração da retina e intolerância à glicose. Também aplicamos esse mecanismo em um modelo de célula RPE humana e observamos um fenótipo de resgate. Neste artigo, revelamos um eixo epigenético-metabólico que contribui para o envelhecimento e ilustramos o poder de uma abordagem baseada em IA em estudos de função de estrutura.