Nitazoxanida inibe KLF5 acetilado

BMC Medicine volume 21, Número do artigo: 68 (2023) Citar este artigo

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O câncer de próstata resistente à castração geralmente metastatiza para o osso, e essas metástases ósseas eventualmente se tornam resistentes às terapias disponíveis, levando à morte dos pacientes. Enriquecido no osso, o TGF-β desempenha um papel fundamental no desenvolvimento de metástases ósseas. No entanto, direcionar diretamente o TGF-β ou seus receptores tem sido um desafio para o tratamento da metástase óssea. Anteriormente, descobrimos que o TGF-β induz e depende da acetilação do fator de transcrição KLF5 em K369 para regular vários processos biológicos, incluindo a indução de EMT, invasão celular e metástase óssea. KLF5 acetilado (Ac-KLF5) e seus efetores a jusante são, portanto, alvos terapêuticos potenciais para o tratamento de metástase óssea induzida por TGF-β no câncer de próstata.

Um ensaio de invasão esferóide foi aplicado a células de câncer de próstata expressando KLF5K369Q, que imita Ac-KLF5, para rastrear drogas aprovadas pela FDA em 1987 para supressão de invasão. Células que expressam luciferase e KLF5K369Q foram injetadas em camundongos nus através da artéria da cauda para modelar metástases ósseas. Imagens de bioluminescência, micro-CT) e análises histológicas foram aplicadas para monitorar e avaliar metástases ósseas. Análises de sequenciamento de RNA, bioinformática e bioquímica foram usadas para entender genes regulados por nitazoxanida (NTZ), vias de sinalização e os mecanismos subjacentes. A ligação de NTZ às proteínas KLF5 foi avaliada usando titulação de fluorescência, cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) e análise de dicroísmo circular (CD).

O NTZ, um agente anti-helmíntico, foi identificado como um potente inibidor de invasão nos ensaios de triagem e validação. Na metástase óssea induzida por KLF5K369Q, o NTZ exerceu um potente efeito inibitório nos modos preventivo e terapêutico. NTZ também inibiu a diferenciação de osteoclastos, um processo celular responsável pela metástase óssea induzida por KLF5K369Q. NTZ atenuou a função de KLF5K369Q na regulação positiva de 127 genes e na regulação negativa de 114 genes. Alterações na expressão de alguns genes foram significativamente associadas a pior sobrevida global em pacientes com câncer de próstata. Uma dessas mudanças foi a regulação positiva de MYBL2, que promove funcionalmente a metástase óssea no câncer de próstata. Análises adicionais demonstraram que NTZ se ligou à proteína KLF5, KLF5K369Q se ligou ao promotor de MYBL2 para ativar sua transcrição e NTZ atenuou a ligação de KLF5K369Q ao promotor de MYBL2.

NTZ é um agente terapêutico potencial para metástase óssea induzida pelo eixo de sinalização TGF-β/Ac-KLF5 no câncer de próstata e provavelmente em outros tipos de câncer.

Relatórios de revisão por pares

O câncer de próstata (CaP) é uma das principais causas de mortalidade relacionada ao câncer em homens [1]. No estágio inicial do CaP, os tumores localizados podem ser tratados com sucesso por cirurgia ou radioterapia, mas cerca de 20 a 30% dos pacientes apresentam recidiva [2]. Embora os pacientes com recaída sejam geralmente inicialmente sensíveis à terapia de privação de andrógenos, eles eventualmente desenvolverão câncer de próstata resistente à castração (CRPC) [3]. A maioria dos CRPCs metastatiza, e cerca de 90% deles metastatizam para os ossos [4, 5]. Semelhante às metástases ósseas de outras malignidades, as metástases de CRPC no osso respondem inicialmente a terapias direcionadas, como taxanos. Ainda assim, praticamente todos eles desenvolvem resistência à terapia e se tornam incuráveis. Para metástases ósseas resistentes a medicamentos, os tratamentos disponíveis, como denosumabe, ácido zoledrônico e bisfosfonatos, podem apenas aliviar os sintomas ou a morbidade e prevenir ou retardar eventos relacionados ao esqueleto (SRE). Tais tratamentos não melhoram significativamente a sobrevida global dos pacientes [6, 7]. Portanto, o desenvolvimento de terapias novas e eficazes contra metástases ósseas resistentes a drogas é urgentemente necessário para câncer de próstata e outros tipos de malignidades que desenvolvem metástases ósseas, incluindo câncer de mama, câncer de pulmão e mieloma múltiplo.